RNA m6A 修飾是近期炙手可熱的熱點研究方向之一。近日，一篇在線發(fā)表在《Cancer Cell》雜志上的來自美國希望之城 Beckman 研究所陳建軍教授的綜述文章，系統(tǒng)回顧了目前編碼與非編碼 RNA 的 m6A 修飾研究進展，以及在腫瘤中的作用。
m6A 修飾指的是 RNA 中 A 堿基的 6 位 N 元素上增加一個甲基 的修飾方式，是可逆的，也是目前 RNA 中研究清楚的。具體化學結構式如下圖：
圖片來源：cancer cell
RNA m6A 修飾早報道于 1974 年，目前已經(jīng)在大部分的生物中發(fā)現(xiàn)了 RNA 的 m6A 修飾。
2011 年，研究發(fā)現(xiàn) 高度保守的 FTO 酶是一種 m6A 修飾的去修飾酶，這讓人們意識到 RNA 的 m6A 修飾是一種可逆的修飾形式 。
2012 年，發(fā)現(xiàn)通過 meRIP 在全轉錄組水平系統(tǒng)分析了細胞內(nèi)總 RNA 中 m6A 修飾的狀況。全轉錄組中 RNA 修飾的變化還催生了一個新型的生物學調(diào)控機制概念的形成——“表觀轉錄組”。
RNA m6A 修飾動態(tài)可逆
RNA 的 m6A 修飾由修飾酶和去修飾酶動態(tài)調(diào)控，這些酶被形象的稱為“Writer”和“Eraser”。
m6A Writer 酶包括 METTL3/METTL14/WTAP 復合體以及其他幾個亞基。METTL3 是核心催化亞基，催化 SAM 的甲基轉移到 A 堿基的 N6 位點。METTL14 幫助穩(wěn)定 METTL3，也可識別組蛋白的 H3K36me3 修飾，調(diào)控修飾位點選擇。METTL16，ZCCHC4 和 METTL5 則在其他 RNA 分子類型的 m6A 修飾中起作用。
RNA 的 m6A 修飾可以由 Eraser 酶催化去修飾。目前已報到的 m6A Eraser 酶包括 FTO 和 ALKBH5。其中 FTO 可以催化 m6A 或 m6Am 的去甲基化，ALKBH5 則更特異性的對 m6A 修飾起作用。
m6A 修飾對 RNA 的調(diào)控作用
m6A 修飾對 RNA 的功能等各方面都有一定的調(diào)控作用，可以通過改變結合蛋白的差異參與包括可變剪切調(diào)控，RNA 出核，RNA 降解，mRNA 特殊翻譯機制等過程的調(diào)控。
m6A 修飾的識別蛋白“Reader”是介導這些功能機制的重要因素。這些 Reader 分布在細胞核和細胞質(zhì)中，可以介導不同的作用途徑。
長鏈非編碼 RNA 也有 m6A 修飾的一些報道，例如在 lncRNA 的蛋白互作機制，miRNA 的成熟，circRNA 的翻譯等過程。
圖片來源：cancer cell
腫瘤中常見 m6A 修飾相關酶的變化
大量研究顯示三種 m6A 修飾相關酶在多種人類腫瘤中發(fā)生了一些微妙的變化，這些變化可以通過影響特定 RNA 分子或總體 RNA m6A 修飾水平，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，下圖匯總了常見 m6A 修飾相關酶在腫瘤中的變化：
圖片來源：cancer cell
紅色表示類癌基因的作用；綠色代表類抑癌基因作用；黃色表示不同研究報道中情況有沖突。
腫瘤中 m6A 修飾異常的機制
除了 RNA m6A 修飾相關酶的一些變化，腫瘤中還存在其他的改變 RNA m6A 修飾的機制，包括由點突變導致的獲得或丟失特定 m6A 修飾的情況。
環(huán)境因素也可以通過改變 m6A 修飾狀態(tài)對腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響，包括吸煙，病毒感染等致癌因素與 RNA m6A 修飾狀態(tài)有關。
圖片來源：cancer cell
靶向 RNA m6A 修飾與腫瘤治療
MO-I-500 是一種 FTO 的特異性抑制劑，可以對三陰性乳腺癌有一定的抑制作用。甲氯芬那酸（MA）對 FTO 酶也有一定的抑制作用，研究報道 MA 能夠抑制膠質(zhì)母細胞瘤的增殖。這些 RNA m6A 修飾相關酶都顯示了作為潛在腫瘤治療靶點的可能性。
免疫治療是近期腫瘤治療的熱點，m6A 修飾也參與一些腫瘤免疫治療相關基因的表達調(diào)控，包括 PD-1，CXCR4 等等，靶向干預這些基因 RNA 的 m6A 修飾也可以在腫瘤免疫治療中開辟新的思路。
圖片來源：cancer cell
本文系統(tǒng)匯總了目前在腫瘤中編碼和非編碼 RNA 的 m6A 修飾研究主要進展，感興趣的可以查閱原文哦。
總體而言 mRNA 中 m6A 修飾的研究相對充足一些，非編碼 RNA，包括 circRNA 的 m6A 修飾研究還有很多需要探索的問題，是 circRNA 研究的一個重要機會！
[1] Huang, H. et al. m(6)A Modification in Coding and Non-coding RNAs: Roles and Therapeutic Implications in Cancer. Cancer Cell. 2020.
